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Ed Grayson (Seth MacFarlane), que acaba de enfrentar um divórcio, assume a missão de comandar a nave exploratório Orville, e vê neste trabalho a chance de recomeçar sua vida. O capitão começa a montar uma equipe tão bem preparada quanto excêntrica, e é aí que descobre que uma das tripulantes será sua ex-esposa Kelly Grayson (Adrianne Palicki). Agora, não importa suas desavenças, juntos eles precisam aprender a conviver no espaço.