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Após uma agitada caça viscosa a um fantasma, que custou milhões a cidade de Nova York, os Caça-Fantasmas encontram-se sem trabalho. Enquanto isso, um antigo tirano prepara sua volta para dominar a Terra usando seu retrato que está no Museu de Arte de Manhattan e possuindo o bebê de Dana Barrett como lar de sua maligna alma! Com a ajuda do enfeitiçado curador do museu, ele planeja tornar Nova York um assustador lugar para se viver! Usando seus equipamentos contra pestes paranormais, apenas os Caça Fantasmas podem salvar a cidade!